Plemons comenzó su carrera actoral a muy corta edad, siendo "Friday Night Lights" (2006-2011) la serie que lo impulsó al estrellato. Posteriormente interpretó a Todd Alquist en la quinta temporada de la exitosa serie "Breaking Bad" (2012-2013) lo que lo llevó a uno de sus papeles más recordados como Ed Blumquist en la segunda temporada de "Fargo" (2015), rol que le valió una candidatura a los Premios Primetime Emmy y ser galardonado con el Premio de la Crítica Televisiva.
Ya en 2017 fue nuevamente nominado al Primetime Emmy por su papel de Robert Daly en "USS Callister", uno de los capítulos más famosos de "Black Mirror". En cuanto a su carrera en el cine ha tenido papeles tan importantes como los de Val Dodd en "The Master" (2012), Kevin Weeks en "Black Mass" (2015), Joe Murphy en "Bridge of Spies" (2015), Gary Kingsbury en "Noche de Juegos" (2018), Kurt en "Vice" (2018), Chuckie O'Brien en "El Irlandés" (2019), Jake en "I'm Thinking of Ending Things" y George Burbank en "El Poder del Perro" (2021), papel que le valió una nominación al Premio Oscar.