Mescal arrancó su carrera en 2013 como actor de teatro apareciendo en numerosas obras en Dublín, lo que lo llevaría a protagonizar la serie "Normal People", con la cual obtuvo un Premio BAFTA y una nominación a los Emmy.
En 2022 logró nominaciones a mejor actor en los Premios Óscar, en los Premios de la Crítica Cinematográfica, los BAFTA y los Globos de Oro, todos ellos gracias a su papel en "Aftersun". Para 2024 protagoniza la secuela de la recordada cinta "Gladiador", una de las más esperadas del año.