D'Onofrio, de ascendencia italiana, nació en un barrio de Brooklyn, Nueva York. Es hijo de Gennaro (Gene) D'Onofrio, un diseñador de interiores y asistente de producción teatral, y Phyllis, una camarera y mánager de un restaurante.
Se dio a conocer por su papel del soldado Leonard "Gomer Pyle" Lawrence en "Full Metal Jacket". También es conocido por interpretar al detective Robert Goren en "Law & Order: Criminal Intent" y ha participado en otras producciones de la talla de "Hombres de Negro" y "Jurassic World".
Pero suin duda alguna el papel que lo ha llevado a las primeras planas del espectáculo en Hollywood es el de Wilson Fisk o 'Kingpin', un poderoso hombre de negocios de Hell's Kitchen, que se enfrenta en innumerables y cruentas batallas al abogado ciego Matt Murdock, Daredevil
Y es que desde 2014, D'Onofrio ha dado vida a este mítico personaje de los cómics de Marvel, tanto en la exitosa serie de Netflix como en posteriores secuelas ya bajo el sello de Marvel Studios como "Hawkeye", "Echo" y la recientemente estrenada "Daredevil: Born Again".