Arrancó su carrera en la actuación con una breve aparición en un episodio dirigido por su padre Leo Penn en la serie televisiva Little House on the Prairie (1974). Además, en 1981 debutó en el cine con la película "Taps, más allá del honor" (1981).
Además de sus recordados papeles en el cine y la televisión, Penn es bastante conocido por su activismo político, en especial por sus buenas relaciones con los presidentes de Cuba y Venezuela y su férrea crítica al gobierno de George W. Bush. Además lideró muchas labores humanitarias tras el huracán Katrina en 2005 y el terremoto de Haití de 2010.