Gisondo comenzó su carrera actoral a muy temprana edad, participando en varios comerciales y teniendo pequeños papeles en series infantiles de televisión. Su primer gran papel se dio en la serie "ER" y más adelante ganó reconocimiento gracias a esporádicas apariciones en producciones como "Everybody Loves Raymond", "Cold Case" y "CSI: Crime Scene Investigation".
En 2007 llegó uno de los papeles que más fama le brindó: el de Bryan Pearson en la comedia "The Bill Engvall Show" (2007–2009), con lo que logró llegar a otras series tan famosas como "Psych" y "House of Lies".
En cuanto a su trayectoria en el cine, Gisondo es recordado por su papel de Howard Stacy en "The Amazing Spider-Man" (2012) y su secuela "The Amazing Spider-Man 2" (2014), además de tener otros roles importantes como el de James Griswold en "Vacation" (2015) y participaciones como en "Una Noche en el Museo: Secret of the Tomb 3", "Hard Sell" (2016) y "The Cat and the Moon" (2019).
Para 2025 fue escogido para interpretar al recordado fotógrafo Jimmy Olsen en la próxima película de "Superman" que estrenará DC de la mano del directo James Gunn.