Reedus abandonó su casa con tan solo 12 años de edad y decidió vivir varios años en países como Reino Unido, España y Japón. Su primera actuación fue en la obra teatral "Maps for Drowners" en el Tiffany Theater de Sunset Boulevard.
En cuanto a su debut en la pantalla grande, este se dio de la mano del famoso director mexicano Guillermo Del Toro y su película "Mimic", donde Reedus interpretó a Jeremy. Sin embargo, es conocido principalmente por su papel de Daryl Dixon en la serie de televisión "The Walking Dead" y por encarnar al personaje de Murphy MacManus en la película "The Boondock Saints" de 1999. Además, protagonizó el videojuego de Hideo Kojima, Death Stranding (2019) interpretando a Sam Porter Bridges.